VIÊM GAN VI RÚT B MẠN TÍNH

Giới thiệu
Có khoảng 400 triệu người trên thế giới mang vi rút viêm gan B mạn tính. Việt nam là một trong những vùng có tỉ lệ lưu hành cao của tình trạng này. Hậu quả lâu dài của tình trạng nhiễm vi rút B mạn tính này là diễn tiến đến các bệnh gan giai đoạn cuối đe dọa tới tính mạng bệnh nhân như Xơ gan, Ung thư gan…


Diễn tiến tự nhiên của nhiễm vi rút B

Diễn tiến tự nhiên của nhiễm vi rút viêm gan B có thể chia 4 giai đoạn :
1-Giai đoạn dung nạp miễn dịch: Giai đoạn này có HBeAg (+), lượng vi rút trong máu cao ( > 20000 IU/mL [ khoảng 10⁵ copies/mL ] ), men gan(ALT) bình thường, có nghĩa là men gan không tăng. Giai đoạn này thường hay gặp ở những người bị nhiễm lúc sinh hay tuổi nhỏ, còn ngược lại ít xảy ra ở những người bị nhiễm ở tuổi thanh niên hay trưởng thành.
2-Giai đoạn thanh thải miễn dịch: Giai đoạn này rất thay đổi , lượng vi rút trong máu vẫn cao , men gan(ALT) tăng kéo dài, hoặc lúc tăng lúc giảm, và có hình ảnh viêm mạn tính khi sinh thiết gan. Mất HBeAg và anti-HBe(+) (chuyển đổi huyết thanh HBeAg) xuất hiện tự nhiên trong 50%-70% trường hợp bệnh nhân sau 5-10 năm, kết quả là chuyển qua tình trạng mang HBsAg không hoạt động.
3-Giai đoạn mang HBsAg: Giai đoạn này đặc trưng bởi lượng vi rút < 2000 IU/mL (khoảng 10⁴ copies/mL) hoặc không phát hiện được, men gan(ALT) bình thường.
4-Giai đoạn tái hoạt động: Tuy nhiên ở một số bệnh nhân dưới áp lực của miễn dịch trong giai đoạn chuyển đổi huyết thanh HBeAg hoặc trong giai đoạn mang HBsAg không hoạt động phát triển đột biến của vi rút ( precore hoặc core promoter ) không sản xuất được HBeAg nhưng vi rút vẫn nhân đôi nên số lượng tăng cao và gây nên tổn thương gan ở các mức độ khác nhau. Giai đoạn này gọi là viêm gan vi rút B mạn tính có HBeAg(-) và đặc trưng bởi sự dao động của số lượng vi rút trong máu, điển hình từ 2000-20.000.000 IU/mL (10⁴-10⁸ copies/mL), men gan (ALT) tăng kéo dài hoặc tăng dao động, và tổn thương gan tiến triển khi sinh thiết gan.


Đánh giá bệnh nhân nhiễm vi rút viêm gan B:

Đánh giá ban đầu bệnh nhân nhiễm vi rút viêm gan B bao gồm : Công thức máu, TQ, chức năng gan, lượng vi rút (HBV-DNA), HBeAg , anti-HBe, huyết thanh kháng viêm gan vi rút A, C, D, kháng thể kháng HIV với những người có yếu tố nguy cơ, AFP, siêu âm bụng, nếu cần có thể sinh thiết gan để đánh giá quyết định điều trị. Sinh thiết gan có ích trong những bệnh nhân >35 tuổi với men gan bình thường, khoảng 20%-30% những người này có xơ hóa gan mức độ 2.
Nồng độ vi rút có thể phát hiện ở mức < 10 UI/mL (50 copies/mL) bằng phương pháp phân tử, nên đượ thực hiện để đánh giá trước điều trị, theo dõi đáp ứng với điều trị, và theo dõi sự phát triển kháng thuốc trong quá trình điều trị. Đánh giá ban đầu cũng nên bao gồm HBV genotype, có giá trị để xác định diễn tiến tự nhiên so sánh giữa genotype B và genotype C thì genotype B có bệnh hoạt động ít hơn, chuyển đổi huyết thanh sớm hơn và tần suất vào ưng thư gan ít hơn. Ở những bệnh nhân da trắng genotype A đáp ứng tốt hơn với interferon hoặc Peginterferon so sánh với những người nhiễm genotype D. Những bệnh nhân Châu Á nhiễm HBV genotype B có thể đáp ứng tốt hơn những người nhiễm genotype C.


ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN VI RÚT B MẠN TÍNH
Tiêu chuẩn điều trị:
Chẩn đoán VGSVB mạn khi có số lượng virut (HBV – DNA ) trong huyết thanh cao, men gan tăng (ALT) và viêm hoại tử khi sinh thiết gan. Theo đề nghị của các nhà lâm sàng Hoa Kì gần đây người ta xác định mức độ men gan bình thường để xem xét điều trị là trên 30 IU/ L ở nam và 19 IU /L ở nữ. Còn theo hướng dẫn của Hiệp Hội Gan Mật Hoa Kì ( AASLD ) gợi ý rằng men gan ( ALT ) nên tăng gấp đôi trước khi bắt đầu điều trị ngoại trừ sinh thiết gan chỉ ra rằng có diễn tiến bệnh. Điều trị hiện nay chỉ được giới thiệu cho những bệnh nhân ở giai đoạn thanh thải miễn dịch và tái hoạt động (HBV–DNA)
trên ngưỡng xác định cùng với men gan tăng trên giới hạn trên bình thường, và/ hoặc viêm hoại tử khi sinh thiết gan.

Mục tiêu điều trị
Mục tiêu đầu tiên của điều trị viêm gan siêu vi B mạn tính là ức chế kéo dài số lượng siêu vi (HBV – DNA ) điều này sẽ dẫn đến làm giảm diễn tiến tới xơ gan, suy gan và ung thư gan đã được chứng minh bởi nghiên cứu đoàn hệ lớn ở Đài Loan. Nghiên cứu này cho thấy rằng lượng vi rut ≥ 10⁴ copeis/ mL (khoảng 2000 IU/ mL) thì liên quan đến sự phát triển xơ gan và ung thư gan nhiều hơn ở thập kỷ sau trong những bệnh nhân không điều trị ( JO lloeje – gastro – 2006 – 03 ). Một nghiên cứu ở năm 2004 cho thấy rằng trong những bệnh nhân xơ hóa gan tiến triển, điều trị lamivudine kéo dài làm giảm bệnh gan mất bù và tần xuất ung thư gan so với giả dược. Điều này chỉ ra rằng ức chế vi rút lâu dài bằng kháng vi rút có thể làm diễn tiến bệnh chậm lại. Những dấu hiệu xác định hiệu quả của điều trị bao gồm ức chế số lượng của vi rút thấp nhất và có thể không phát hiện, bình thường hóa men gan, cải thiện mô học, chuyển đổi huyết thanh HBeAg ở những bệnh nhân có HBeAg (+), và hiếm hơn có sự chuyển đổi huyết thanh HBsAg.

Phác đồ điều trị
Phác đồ điều trị này dựa vào những bằng chứng nghiên cứu, kinh nghiệm lâm sàng và những ý kiến đồng thuận của các chuyên gia và dựa trên những đề nghị hướng dẫn của Hội Gan Mật Hoa Kì ( AASLD), Hội Gan Mật Châu Âu ( EASL) và Hội Gan Mật Châu Á Thái Bình Dương (APASL)
Những thuốc điều trị viêm gan siêu vi B mạn tính hiện nay được chấp nhận bởi cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kì (FDA) : Interferon alfa-2b ( 1991), Lamivudine (1998) Adefovir (2002) Entecavir ( 2005), Peginterferon alfa-2a ( 2005) và Telbivudine ( 2006). Hiện nay điều trị đơn trị liệu ban đầu được hướng dẫn bởi Hội Gan Mật Hoa Kì và các nhà lâm sàng Hoa Kì là các thuốc uống Adefovir, Entecavir và thuốc chích(tiêm)Peginterferon alfa-2a. Interferon alfa - 2b chuẩn hầu như dần được thay thế bởi Peginterferon alfa-2a và Lamivudine thì không được đề nghị như là lựa chọn đầu tay trong cộng đồng vì có tỷ lệ kháng thuốc cao, Telbivudine cũng vậy.


Điều trị ban đầu:
Mục đích đầu tiên của điều trị kháng vi rút là ức chế vi rút lâu dài và ổn định đến mức thấp nhất có thể. Theo phác đồ điều trị của các nhà lâm sàng Hoa Kì mới cập nhật đối với bệnh nhân viêm gan siêu vi B mạn tính có HBeAg (+) thì ngưỡng của HBV DNA để điều trị là ≥ 20,000 IU/mL cùng với tăng men gan (ALT) trên giới hạn trên bình thường (30 IU/L ở nam và 19 IU/L ở nữ) và /hoặc có viêm hoại tử trên sinh thiết gan (Bảng 1 ).

Bảng 1:Tiêu chuẩn điều trị bệnh nhân viêm gan siêu vi B mạn tính HBeAg (+) [US]

HBV – DNA < 20,000 IU/mL và men gan ALT bình thườngKhông điều trị nhưng theo dõi mỗi 6 đến 12 tháng
Xem xét điều trị ở những bệnh nhân có viêm hoại tử trên mô học ngay cả số lượng virus thấp.
•HBV – DNA > 20,000 IU/ mL và men gan ALT bình thường
Tỷ lệ HBeAg chuyển đổi huyết thanh thấp ở tất cả các bệnh nhân điều trị
Những bệnh nhân trẻ hơn thì thường ở giai đoạn dung nạp miễn dịch.
Xem xét sinh thiết gan đặc biệt ở những bệnh nhân lớn hơn 35 tuổi và điều trị nếu có viêm hoại tử. nếu không sinh thiết được theo dõi sự tăng lên của men gan.
Nếu điều trị, các thuốc uống Adefovir, Entecavir và thuốc chích (tiêm)Peginterferon alfa-2a thì được đề nghị. Thuốc uống Telbivudine có thể sử dụng ở những bệnh nhân không phát hiện được HBV – DNA ở tuần 24 của điều trị
•HBV – DNA ≥20,000 IU/mL và men gan ALT tăng
Các thuốc uống Adefovi, Entecavir và thuốc chích(tiêm) Peginterferon alfa-2a thì được đề nghị. Thuốc uống Telbivudine có thể sử dung ở những bệnh nhân không phát hiện được HBV – DNA ở tuần 24 của điều trị
Nếu bệnh nhân có số lượng vi rut cao thì các thuốc uống Adefovir, Entecavir hoặc Telbivudine thì được đề nghị hơn là thuốc chích(tiêm)Peginterferon alfa-2a.
•Thời gian điều trị tùy theo từng cá thể, tiếp tục 6 đến 12 tháng sau khi có chuyển đổi huyết thanh HBeAg (+) thành anti HBe (-) và HBV – DNA âm tính.


Bảng 2 :Tiêu chuẩn điều trị bệnh nhân viêm gan siêu vi B mạn HBeAg(+) của Hội Gan Mật Hoa Kì 2007 (AASLD)

•Những người điều trị
Bệnh nhân có HBV - DNA > 20,000 IU/ml và ALT > hai lần giới hạn trên bình thường
Xem xét sinh thiết gan nếu bệnh nhân lớn hơn 40 tuổi có men gan ALT lớn hơn từ một đến hai lần giới hạn trên bình thường (ALT ≥ 1-2 lần) và trong gia đình có người bị ung thư gan. Điều trị nếu không có chuyển đổi huyết thanh HBeAg.
•Thuốc được lựa chọn : Các thuốc uống adefovir, entecavir và thuốc chích Peginterferon alfa-2a
•Thời gian điều trị: tiếp tục 6 tháng sau khi có chuyển đổi huyết thanh HBeAg thành anti HBe.

Phác đồ điều trị của các nhà lâm sàng Hoa kì ở bệnh nhân viêm gan siêu vi B mạn có HBeAg (+) có thể so sánh với hướng dẫn của AASLD 2007 (Bảng 2). Sự khác nhau đầu tiên của hai hướng dẫn này là mức độ men gan để xác định đưa vào điều trị, hướng dẫn để sinh thiết khi cần thiết và khác biệt nhỏ nữa là xác định thời gian điều trị. Cả hai hướng dẫn đều chọn adefovir, entecavir và Peginterferon alfa-2a là là những thuốc lựa chọn đầu tay để điều trị bệnh nhân viêm gan B mạn tính HBeAg (+). Peginterferon alfa-2a, adefovir và entecavir được lựa chọn nhiều hơn lamivudin vì chúng cho thấy rằng khả năng ức chế mạnh hơn lamivudin trong những thử nghiệm ngẫu nhiên, và lamivudin thì bị hạn chế bởi tỷ lệ kháng thuốc ( JO – Lau – NEJM – 2005 – 06 ). Một cập nhật của phác đồ của các nhà lâm sàng Hoa Kì cũng bao gồm telbuvudine như một một khả năng điều trị đầu tay bởi vì tỷ lệ đáp ứng vi rút mạnh hơn và tỷ lệ kháng thuốc thấp hơn so với lamivudin. Tuy nhiên telbivudin có tỷ lệ kháng thuốc cao điều mà có thể giảm đến mức tối thiểu nếu HBV - DNA (-) sau 24 tuần điều trị. Vì thế bệnh nhân cần được theo dõikhi điều trị với telbivudin để xác định sự ức chế vi rút nhanh và mạnh. Khi đáp ứng không tốt, nếu phát hiện HBV - DNA sau 24 tuần điều trị thì nên đổi thuốc hoặc thêm vào một thuốc thứ 2 để tránh kháng thuốc
Những bệnh nhân viêm gan siêu vi B mạn HBeAg (-), với lượng vi rút ≥ 2000 IU/ ml thì được đề nghị trong phác đồ của các nhà lâm sàng Hoa Kì ( Bảng 3), trong khi lượng vi rút > 20,000 IU/ ml thì được đề nghị trong hướng dẫn của Hội Gan Mật Hoa Kì ( Bảng 4) vì những lý do như thế Các thuốc uống adefovir, entecavir, thuốc chích Peginterferon alfa-2a thì được lựa chọn đầu tay. Trong thực hành Peginterferon alfa-2a đã thay thế dần interferon chuẩn, lamivudine không được lựa chọn vì khả năng kháng thuốc cao; telbivudine có thể là lựa chọn nếu lượng vi rút không phát hiện trong huyết thanh sau 24 tuần điều trị.


Bảng 3: Tiêu chuẩn điều trị bệnh nhân viêm gan siêu vi B mạn tính HBeAg (-) [US]

HBV - DNA < 2000 IU/mL và men gan(ALT) bình thường.
-
-Không điều trị hầu hết là mang HBsAg (+), theo dõi mỗi 6-12 tháng
- Xem xét điều trị ở những bệnh nhân có viêm hoại tử trên mô học ngay cả số lượng virus thấp.

HBV – DNA ≥ 2000 UI/mL và men gan (ALT) bình thường
-
-Xem xét sinh thiết gan và điều trị nếu có viêm hoại tử. Nếu không sinh thiết được theo dõi sự tăng lên của men gan.
- Nếu điều trị thì các thuốc uống Adefovir, Entecavir và thuốc chích Peginterferon alfa-2a thì được đề nghị. Thuốc uống Terbivudin có thể sử dụng ở những bệnh nhân không phát hiện được HBV – DNA ở tuần 24 của điều trị

HBV – DNA ≥ 2000 IU/mL và men gan (ALT) tăng

- Nếu điều trị thì các thuốc uống Adefovir, Entecavir và thuốc chích Peginterferon alfa-2a thì được đề nghị. Thuốc uống Terbivudin có thể sử dụng ở những bệnh nhân không phát hiện được HBV – DNA ở tuần 24 của điều trị
- Thời gian điều trị thì lâu dài. Không biết trước được khi nào thì dừng.
Thời gian điều trị :Một năm cho điều trị Peginterfron, ngược lại nếu dùng thuốc uống thì lâu dài.


Bảng 4: Tiêu chuẩn điều trị bệnh nhân viêm gan mạn tính có HBeAg (-) của hội gan mật Hoa Kì (AASLD)

Bệnh nhân phải điều trị:
-Bệnh nhân có HBV DNA > 20.000 IU/mL và ALT > 2 lần giới hạn trên bình thường (30 ở nam, 19 ở nữ)
-Sinh thiết gan và điều trị nếu cần thiết đối với những bệnh nhân có HBV DNA ≥ 2000 IU/mL và men gan ALT 1-2 lần giới hạn trên bình thường.
Thuốc được lựa chọn: Adefovir, Entecavir, hoặc Peginterferon
Thời gian điều trị:
+ Điều trị với Peginterferon thì sử dụng 1 năm.
+ Điều trị lâu dài với các thuốc uống.

Mọi thắc mắc vui lòng xin liên hệ : 0973332733