Sự
hợp lý của liệu pháp phối hợp thuốc
Đơn
trị liệu viêm gan siêu vi B mạn tính hiện nay vẫn được chấp nhận, tuy nhiên liệu
pháp phối hợp có nhiều lợi thế hơn là
đơn trị liệu và thấy là cần thiết trong nhiều bệnh nhiễm trùng mạn tính. Kết hợp
các loại thuốc có thể đạt được tác dụng hiệp đồng hoặc hỗ trợ trong điều trị
kháng siêu vi so với đơn trị liệu. Ví dụ như HBV DNA đạt được dưới ngưỡng phát
hiện nhanh chóng có thể làm tăng tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh của HBeAg hoặc
HBsAg hoặc cải thiện chức năng gan hoặc cải thiện mô học gan. Ngoài ra kết hợp
các thuốc không kháng chéo có thể làm chậm hoặc ngăn ngừa xuất hiện những đột
biến kháng thuốc. Sự xuất hiện những biến thể kháng thuốc sẽ làm giới hạn các lựa
chọn điều trị trong tương lai và giảm thiểu sự xuất hiện các biến thể kháng thuốc
là rất quan trọng cho sự thành công của điều trị.
Các
liệu pháp phối hợp thuốc lý tưởng sẽ nhắm tới các vị trí khác nhau của quá
trình sao chép HBV bằng cách sử dụng các thuốc không có kháng chéo. Hiện nay tất
cả các loại thuốc uống đã được phê chuẩn cho điều trị viêm gan B đều nhắm đến
polymerase của HBV, tuy có những khác biệt tác động lên chức năng của men polymerase
của mỗi thuốc khác nhau(Xem bảng).
Bảng
. Những chất giống nucleoside : Cấu trúc và hoạt tính ức chế
polymerase.
Thuốc
|
Nhóm cấu trúc
|
Chức năng polymerase
|
||
Mồi
|
Kéo dài chuỗi (-)
|
Tổng hợp chuỗi
|
||
Lamivudine
|
L-nucleosides
|
+++
|
||
Telbivudine
|
+++
|
|||
Clevudine
|
+
|
+++
|
++
|
|
Emtricitabine
|
+++
|
|||
Entecavir
|
Deoxyguanosine
analogs
|
++
|
+++
|
++
|
Adefovir
|
Acyclic nucleotide phosphonate
|
++
|
+++
|
|
Tenofovir
|
+++
|
|||
Kết
hợp các loại thuốc cùng một cơ chế hoạt động có thể dẫn đến sự cản trở nhau của
thuốc chứ không phải là tác động hiệp đồng , hoặc gây ra các hiệu ứng bất lợi
khác. Tất cả các chất tương tự nucleoside(bao gồm Lamivudine, Telbivudine,
Clevudine, Emtricitabine, Entecavir, Tenofovir…) đều ức chế sự kéo dài chuỗi
DNA âm của siêu vi. Adefovir dipivoxil, entecavir và clevudine ức chế đoạn mồi
của men phiên mã ngược(reverse transcription), clevudine và entecavir ức chế tổng
hợp chuỗi DNA dương[1-5]. Tuy nhiên các thuốc giống nucleoside có cơ chế hoạt động
rất giống nhau, vì thế những thuốc có đích khác nhau, có cơ chế hoạt động khác
nhau nên phối hợp với nhau.
Việc
sử dụng liệu pháp phối hợp được khuyến khích trong các nhóm bệnh nhân cụ thể :
bệnh nhân bị xơ gan mất bù, bệnh nhân bị đồng nhiễm HBV và HIV, những người đã
ghép gan và những người nhiễm HBV kháng thuốc.
Phối
hợp các loại thuốc cần phải có dữ liệu kháng thuốc. Sự chọn lọc các đột biến
kháng thuốc xảy ra với tất cả các chất tương tự nucleoside(bao gồm Lamivudine,
Telbivudine, Clevudine, Emtricitabine, Entecavir, Tenofovir…) với mức độ nhiều
hay ít. Các chất tương tự nucleoside được chấp nhận cho điều trị viêm gan B mạn
tính được chia vào ba nhóm tùy theo cấu trúc và kiểu kháng thuốc. L-nucleosides
bao gồm lamivudine, emtricitabine, telbivudine và clevudine; các phosphonates nucleoside
mạch hở bao gồm tenofovir và adefovir; và các chất tương tự deoxyguanosine bao
gồm entecavir[6]. Khi siêu vi kháng với một thuốc thì ít nhất cũng kháng với một
thuốc khác cùng nhóm và có thể làm giảm độ nhạy cảm với các chất tương tự
nucleoside các nhóm khác. Những nghiên cứu sử dụng kết hợp các thuốc cùng nhóm
L-nucleosides đã không cho thấy thành công về hiệu quả kháng siêu ci hoặc phòng
ngừa kháng thuốc[7,8].
Liệu
pháp phối hợp các chất giống nucleotide(Lamivudine, Telbivudine, Clevudine,
Emtricitabine, Entecavir, Tenofovir…)
Những
thử nghiệm có kiểm soát đã được công bố so sánh phối hợp những chất giống với một
nucleoside khác trong những bệnh nhân viêm gan B mới điều trị với một số lượng
bệnh nhân ít và chủ yếu là các thuốc mà từ lâu không còn là thuốc lựa chọn đầu
tay trong điều trị bệnh nhân viêm gan siêu vi B mạn tính[9,10,11]. Tuy nhiên những
thử nghiệm này cho thấy hiệu quả kháng siêu vi tăng thêm hoặc hiệp đồng của liệu
pháp phối hợp thuốc so với đơn trị liệu. Một tỷ lệ lớn hơn những bệnh nhân dùng
liệu pháp phối hợp đạt được ức chế HBV DNA lâu dài có tỷ lệ siêu vi “xuyên thủng”(virological
breakthrough) thấp hơn so với đơn trị liệu. Ví dụ, trong một nghiên cứu những bệnh
nhân viêm gan siêu vi B mạn tính HBeAg(+), chỉ có 17% bệnh nhân điều trị với lamivudine
phối hợp với adefovir xuất hiện kháng genotype sau 2 năm so với 43% bệnh nhân
chỉ điều trị với một mình lamivudine[9]. Trong một nghiên cứu với những bệnh
nhân đồng nhiễm HBV và HIV nhận ngẫu nhiên lamivudine, tenofovir, hoặc kết hợp
cả hai, kháng genotype chưa phát hiện ở nhóm điều trị với tenofovir và nhóm phối
hợp thuốc sau 1 năm điều trị, nhưng đã phát hiện 15% ở những bệnh nhân đơn trị
liệu với lamivudine[10]. Ngược lại kết hợp lamivudine với telbivudine không thấy
hiệu quả làm giảm nguy cơ kháng genotype[7], điều này nhấn mạnh đến sự kết hợp
thuốc có kiểu đề kháng thuốc khác nhau.
Nói
chung có hiệu quả ức chế siêu vi mạnh, có tác dụng hiệp đồng và giảm tỷ lệ
kháng thuốc khi phối hợp các thuốc nucleoside khác nhóm.
Như
vậy để giảm được nguy cơ kháng thuốc thì nên điều trị phối hợp các thuốc giống
nucleoside khác nhóm hơn là điều trị tuần tự từng thuốc một (step by step).
Mọi thắc mắc vui lòng xin liên hệ : 0973332733
Tài
liệu tham khảo
1. Pawlotsky JM.
Virology of hepatitis B and C viruses and antiviral targets.
J Hepatol 2006;44(1 Suppl):S10-S13.
2. Yokota T, Mochizuki S, Konno K, Mori S,
Shigeta S, De Clercq E. Inhibitory
effects of selected antiviral compounds on
human hepatitis B virus
DNA synthesis. Antimicrob Agents Chemother
1991;35:394-397.
3. Seifer M, Hamatake RK, Colonno RJ,
Standring DN. In vitro inhibition
of hepadnavirus polymerases by the
triphosphates of BMS-200475 and
lobucavir. Antimicrob Agents Chemother
1998;42:3200-3208.
4. Seigneres B, Pichoud C, Martin P, Furman
P, Trepo C, Zoulim F. Inhibitory
activity of dioxolane purine analogs on
wild-type and lamivudineresistant
mutants of hepadnaviruses. HEPATOLOGY
2002;36:710-722.
5. Standring DN, Bridges EG, Placidi L,
Faraj A, Loi AG, Pierra C, et al.
Antiviral beta-L-nucleosides specific for
hepatitis B virus infection. Antivir
Chem Chemother 2001;12(Suppl 1):119-129.
6. Shaw T, Bartholomeusz A, Locarnini S.
HBV drug resistance: mechanisms,
detection and interpretation. J Hepatol
2006;44:593-606.
7. Lai CL, Leung N, Teo EK, Tong M, Wong F,
Hann HW, et al. A 1-year
trial of telbivudine, lamivudine, and the
combination in patients with
hepatitis B e antigen-positive chronic
hepatitis B. Gastroenterology 2005;
129:528-536.
8. Lim SG, Krastev Z, Ng TM, Mechkov G,
Kotzev IA, Chan S, et al.
Randomized, double-blind study of
emtricitabine (FTC) plus clevudine
versus FTC alone in treatment of chronic
hepatitis B. Antimicrob Agents
Chemother 2006;50:1642-1648.
9. Sung JJ, Lai JY, Zeuzem S, Chow WC,
Heathcote EJ, Perrillo RP, et al.
Lamivudine compared with lamivudine and
adefovir dipivoxil for the
treatment of HBeAg-positive chronic
hepatitis B. J Hepatol 2008;48:728-
735.
10. Matthews GV, Avihingsanon A, Lewin SR,
Amin J, Rerknimitr R, Petcharapirat
P, et al. A randomized trial of combination
hepatitis B therapy
in HIV/HBV coinfected antiretroviral naive
individuals in Thailand.
HEPATOLOGY 2008;48:1062-1069.
11. Hui CK, Zhang HY, Bowden S, Locarnini
S, Luk JM, Leung KW, et al. 96
weeks combination of adefovir dipivoxil
plus emtricitabine vs. adefovir
dipivoxil monotherapy in the treatment of
chronic hepatitis B. J Hepatol
2008;48:714-720.
